本书第一版问世迄今12年来，药物化学出现了许多新的技术并已被普遍应用，但本书的基本宗旨未变，即从有机化学的视角阐述药物设计和药物作用的原理，而不讨论特定的药物类别。除多种新技术、新方法和更新了实例与参考文献外，本版增添了一些新的内容——特别增加了先导化合物的发现与修饰的内容（第2章），讨论了包括高通量筛选在内的新的筛选技术，以及优势结构和类药性理念等。在撰写第一版时，组合化学刚刚开始出现，现已成为药物化学的一个独立分支，然到了21世纪其重要性开始萎缩。在20世纪末，流行于几乎所有制药公司的组合化学研究组开始解散，逐渐又回到了传统的药物化学上。但不管怎么说，组合化学杂志的出现成为该领域中新技术的传播渠道，这一版加入了组合化学与平行合成等重要方法。本版增加了SAR by NMR和SAR by MS内容，并对肽模拟物作了详尽的讨论。本版还叙述了结构改造增加口服生物利用度的原理以及对药代动力学的影响，包括新药研发中计算lgP的软件、“类药五原则”和相关的理念。分子模拟和3DQSAR的基本原理的阐述也作了扩展。第3章介绍了翻转激动作用和翻转拮抗作用，消旋转换和受体激活的双态模型。在第5章讨论了外排泵，COX2酶抑制剂和具有双重作用的药物；以抗艾滋病药物利托那韦的发现历程为范例，阐述了酶的可逆性抑制剂药物的研发理念。第6章新加或改写了有关DNA结构与功能、拓扑异构酶、作用于DNA的药物如代谢活化药物的内容。本版的第7章强调了HPLC/MS/MS在药物代谢中的应用、脂肪酸和胆固醇的轭合作用以及前药的概念。第8章增添了酶前药治疗（ADEPT、GDEPT和VDEPT）内容和奥美拉唑的研发历程。本版的改动部分还包括对药物的通用名和商品名，附有化学结构的通用名，每章还有习题和答案。
本书的第一版主要是为有志于研究药物设计和药物作用的高年级本科生和一年级研究生而撰写的。过去的10年中，人们发现有很多人特别是合成化学工作者进入了制药公司，希望以其技艺用于新药创制，但他们对药物化学却知之甚少。本书第一版是为学生和从业者介绍了这一领域。但是，从业者对如何加快新药研发过程有非常浓厚的兴趣，因而第二版中所述的有关药物的研发和如何起作用等基本原理，虽然对于学生的学习是够用了，但我在基本原理方面加入了更多的内容，为制药企业的从业者介绍的方法和应用远远超出基本原理的范围。例如在第2章中写到，“Ajay等提出类药性可能是某些分子的固有性质［1］，该性质可用来确定选择哪些分子进行筛选”，其基本原理是某些分子骨架出现在许多药物结构中，应优先选择进行活性筛选。但是在后面的叙述中特地写了一段：“在计算中他们使用了一维或二维描述符，能够正确地预测出Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)数据库中的90%化合物［2］。另一种区分类药性和非类药的计算方法是用评分函数［3］，可将Available Chemicals Directory(ACD)库的83%化合物作正确的区分［4］，对World Drug Index(WDI)药物的正确区分率为77%［5］。还有其他的方法用于确定分子的类药性［6］。我认为学生读者群无需记住叙述的这些内容，但是应当了解其基本原理和方法。然而对于那些要进入制药公司的读者群，可能想知道这些内容，就需要阅读所列的文献（授课老师可指定重要的有关必读文献）。
有关药物设计和药物作用周边的概念，本书只给出综述性参考文献，以便读者深入地学习。如果教师认为学生在课堂上需要了解某些特定的概念，而本书未加讨论，则可进一步指定阅读文献。
为了使参考文献页码的错误降低到最小程度，一些参考文献不止一次地列在不同的章节中，此外，虽然一篇文献可能涉及多个概念，但也只引用一次。读者若希望了解书中讨论的原始文章，可参阅最接近的文献，或在其前面，或紧接其后。由于我的专长只限于酶和酶抑制剂的领域，在此要向阅读了全书或部分章节并提出修改意见的多位专家致以谢意，他们是ShuetHing Lee Chiu,YoungTae Chang,William A.Denny,Perry A.Frey,Richard Friary,Kent S.Gates,Laurence H.Hurley,Haitao Ji,Theodore R.Johnson,Yvonne C.Martin,Ashim K.Mitra,Shahriar Mobashery,Sidney D.Nelson,Daniel H.Rich,Philippa Solomon,Richard Wolfenden和Jian Yu(按姓氏字母为序)。对他们的付出的劳动谨表深切的感谢。
Richard B.Silverman
于Evanston,伊利诺宜
2003年5月 |
第1章绪论（郭宗儒）1
11药物化学定义1
12新药的发现2
13一般参考文献3
14参考文献4
第2章药物的发现、设计与开发（郭宗儒）5
21药物的发现6
22先导化合物的修饰：药物设计与研发12
23一般参考文献60
24习题71
25参考文献76
第3章受体（肖志艳）92
31引言92
32药物受体相互作用93
33一般参考文献123
34习题124
35参考文献125
第4章酶（肖志艳）130
41酶是催化剂130
42酶催化作用的机理134
43辅酶催化作用140
44酶治疗162
45一般参考文献162
46习题163
47参考文献166
第5章酶的抑制与失活（刘站柱）170
51为什么要抑制酶？171
52耐药性173
53药物协同作用（联合用药）179
54酶的可逆性抑制剂181
55不可逆酶抑制剂205
56一般参考文献227
57习题227
58参考文献230
第6章作用于DNA的药物（俞晓明）245
61引言246
62DNA结构和性质249
63作用于DNA的药物分类259
64关于作用于受体药物的结语292
65一般参考文献292
66习题293
67参考文献294
第7章药物代射（徐柏玲）309
71引言309
72放射性化合物的合成311
73药物代谢研究中的分析方法314
74药物分子失活和排除途径316
75一般参考文献360
76习题361
77参考文献365
第8章前药和药物传输系统（俞晓明）382
81药物的酶促活化382
82药物活化的机理384
83一般参考文献419
84习题419
85参考文献421 |
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