本书由中国药学会制药工程专业委员会组织编写。书中凝聚了编者二十余年来对药品冻干技术的深入研究；立足于基层需求，注重工程实践，参考了大量的国内外科技文献、行业标准与规范编写而成。作者力图从药品冷冻干燥工艺系统的设计、制造、试验、验证和实践的各个层面详尽论述，希望能为冻干制药行业向系统集成化方向的资源整合作一些贡献。
本书可供从事冻干药品的制造、管理、设计、工程等相关工作的技术人员参考，也可供制药工程专业的学生和有志于从事冻干工程事业的读者参考。 |
当今，广大科技工作者面临巨大的创新需求挑战。在制药行业，药品的质量标准要求更高，对药品生产的管理要求更加严格，药品的制造体系要求更为先进、更加有效和稳定可靠。与此同时，国内制药工程相关技术规范向FDA标准和欧盟的高标准要求全面靠拢成为发展的大趋势。我们作为世界制药行业的后进者，为适应未来的发展，在制药工程技术上更需要对涉及的制药工程技术进行跨专业、跨学科、甚至跨行业的创新集成，以满足药品制造更高的工艺质量稳定性的要求和积极参与国际市场竞争的迫切需要。
冻干药品因其工艺的特殊性，对药品尤其是非最终灭菌的无菌药品的干燥、药品有效成分的保存以及药品杂质的控制，具有其他工艺不可替代的优势。数据显示，国际上认为冻干制剂应占全部注射剂药品的25%左右，而实际上目前冻干制剂药品只占15%，中国就更少，仅占大约9%。从国际的大趋势上看，采用非最终灭菌工艺方式生产冻干药品是无菌注射剂产品的主要发展方向之一，可见冷冻干燥制药技术大有前途。
编者撰写本书的愿望始于20世纪90年代。20世纪80年代，编者偶然参与了一个涉外（发达国家）冻干制药工程项目的设计、建设、验证与生产管理。在实践过程中，深感冷冻干燥制药工程方面的技术文献十分缺乏，尤其是国内冻干工程的实践参考资料少之又少。已有的冻干技术文献更多偏重于冷冻干燥技术的物理过程研究和冷冻干燥设备技术的介绍，少有结合药品生产技术和管理体系的实用性参考文献。尤其是缺乏对冷冻干燥制药的工程性问题进行全方位完整总结的资料。编者曾参与编写我国第一本全面介绍药品生产验证技术的《药品生产验证指南》，并在书中独立撰写冻干药品生产验证部分。同时编者多年来一直从事国内制药行业GMP和药品生产验证技术的培训，为冻干制药企业进行专题讲座和协助解决同仁提出的问题，这些工作的积累为本书的写作打下了坚实的基础。
本书编写的主要目标是立足于基层需求，注重工程实践。为此，编者参考了国内外科技文献和行业标准与各类规范，例如国内外的GMP规范、ASME(美国机械工程师协会)标准和ISPE(美国制药工程协会)相关指南，世界卫生组织的《无菌药品生产质量管理规范》、美国药典（USP）等。相信本书的出版将有助于丰富国内冻干药品生产技术的文献体系，填补目前从工程角度全方位介绍冷冻干燥制药的技术资料存在的空白。
本书于2001年初正式动笔，历时6年。其间不乏辛苦，也有快乐。谨借此机会，衷心地感谢国家食品药品监督管理局药品认证管理中心和培训中心的领导对编者的大力支持和无私帮助。特别要感谢长期给予编者关心和帮助的叶瑛瑛女士，感谢那些对此书给予了慷慨帮助的各方面朋友：多年来和编者一起参与冻干工程实践活动的同事和朋友们，本书主要的审阅者朱世斌先生、邓海根先生、郑效东先生、王小刚先生、蒋猛先生、郭昌惠女士，以及许多曾经给予编者帮助和鼓励的制药企业的同仁。感谢为本书的插图提供重要帮助的易泽元先生、谢跃先生和重庆化学工业设计研究院的朋友们。书中不足和疏漏之处在所难免，望广大读者不吝指正。
钱应璞二○○七年八月于重庆 |
第一章药品冷冻真空干燥概述1
第一节药品冷冻干燥技术的应用范围及其特点1
一、冻干制品的结构特征1
二、药品冷冻干燥的主要工艺路线2
三、玻璃小瓶冻干制剂的典型制造工艺和制品冻干过程3
第二节药品的冷冻真空干燥4
一、药品冻干基本原理和操作程序4
二、冷冻真空干燥过程5
三、非水溶剂的冷冻干燥16
四、冻干药品的配方和处方设计16
五、药品冻干的一些特殊问题16
六、冻干药品处方及干燥工艺的研究19
第三节药品的冻结真空干燥曲线27
一、影响药品冻干曲线的主要因素27
二、干燥曲线设计与优化方法29
三、制定冻干曲线需要确定的参数37
第二章冻干药品生产工艺技术42
第一节玻璃小瓶冻干药品生产42
一、小瓶冻干药品工艺流程43
二、工艺技术、质量控制与工艺单元设置44
第二节托盘粉末原料药冻干生产65
一、托盘冻干工艺65
二、干燥托盘的使用66
第三节口服冻干制剂生产67
一、口服冻干制剂概述67
二、生产工艺68
三、现状和设备68
第四节冻干药品生产无菌控制69
一、非最终灭菌方式生产特点69
二、无菌检查的局限性70
三、直接接触药品气体的无菌控制71
四、无菌制造的环境控制71
五、无菌制造环境的人员控制72
六、冻干药品生产工艺无菌管理73
七、无菌冻干药品生产环境的卫生管理75
第三章冷冻真空干燥设备77
第一节冻干机系统构成77
一、冻干机系统设备构成和主要功能参数77
二、冻干机系统各部分的基本功能与要求78
第二节冻干机的选择109
一、冻干机生产能力的选择109
二、系统制冷量的确定110
三、真空泵真空排气量的确定111
四、加热能力的确定112
第三节冻干机的制造与维修保养113
一、冻干机的制造要求113
二、制冷系统的维护和保养114
三、真空系统的维护和保养117
四、导热媒体循环系统的维护和保养118
五、在位清洗系统的维护和保养119
六、在位灭菌系统的维护和保养120
七、液压系统的维护和保养121
八、气动系统的维护和保养121
九、电器系统的维护和保养122
第四节冻干机用户需求文件的编写123
一、基本要求123
二、冻干机的设计标准124
三、导热搁板126
四、真空冷凝器127
五、搁板加热和冷却系统127
六、制冷系统127
七、冻干机制造材料127
八、真空系统127
九、冻干机的通风128
十、导热搁板的运动装置128
十一、冻干机系统组件128
十二、配电系统129
十三、冻干机的安装130
十四、安全装置130
十五、清洁131
十六、冻干机的灭菌131
十七、公用工程131
十八、冻干机的测试验收131
十九、冻干机附带的文件131
二十、冻干机的验收标准132
第四章其他工艺设备133
第一节洗瓶设备133
一、洗瓶灭菌设备133
二、超声波洗瓶机136
第二节灭菌设备139
一、干热灭菌设备140
二、湿热灭菌设备152
三、化学气体灭菌158
第三节药液配制设备164
一、药液配制系统164
二、配料罐设备166
三、配料输送系统169
第四节过滤设备169
一、过滤的原理169
二、过滤器的选择177
第五节药液灌装设备179
一、灌装定量方式179
二、灌装机183
第六节轧盖设备185
一、典型的轧盖机185
二、轧盖机功能要求185
第七节胶塞处理设备187
一、胶塞处理的工艺原理187
二、胶塞处理设备188
第五章主要辅助工程系统194
第一节工艺用水系统194
一、水的特性194
二、工艺用水的种类和水质标准195
三、工艺用水的制备原理与设备198
四、工艺用水系统212
五、工艺用水系统的微生物控制223
第二节空气净化系统227
一、空气调节基础228
二、空气净化处理242
第三节压缩空气与氮气系统261
一、压缩空气系统261
二、惰性气体系统273
第六章冻干药品生产系统设计277
第一节冻干药品生产线的建设流程277
一、生产线的建设流程277
二、用户需求(URS)280
三、工艺特点和GMP风险分析281
第二节厂房设施设计的一般性要求284
一、厂址选择与总图布局284
二、无菌/洁净室289
第三节冻干药品生产线的设计原则292
一、冻干无菌药品工艺的洁净厂房设计应着重考虑的问题292
二、冻干无菌生产线工艺平面布置简述295
第四节冻干无菌药品生产线设计300
一、冻干无菌药品生产线设计的基础300
二、工艺设计302
三、主要工艺辅助支持系统设计303
第五节冻干无菌药品生产工艺平面布置311
一、工艺平面设计311
二、工艺设备配置设计319
三、冻干无菌药品生产中隔离器技术的应用323
第六节冻干生产线空气净化系统的特殊设计要求328
一、洁净/无菌厂房与空气净化系统设计的主要内容328
二、空气净化系统设计中应注意的问题337
第七节药品生产质量管理规范对冻干生产线设计的影响338
一、厂房与设备应考虑的内容338
二、工程设计应考虑的内容339
第八节冻干项目设计实例分析341
一、产品的用户需求341
二、工艺设计341
三、工艺设备清单及处理能力345
第七章冻干药品生产系统验证360
第一节冻干药品生产验证与确认概述360
一、验证概述360
二、验证的步骤361
第二节冻干机验证366
一、冻干机的功能要求366
二、冻干机验证的准备367
三、冻干机系统的组成367
四、冻干机设备的确认368
第三节冻干生产线工艺设备的验证377
一、内包装容器(玻璃瓶)洗涤设备的验证378
二、干热灭菌设备的验证379
三、药液灌装及半加塞设备的验证384
四、内包装容器的轧盖验证386
五、蒸汽灭菌验证388
六、胶塞洗涤灭菌验证390
七、药液配制过滤系统验证393
八、消毒液的带菌量检查398
九、洗涤剂带菌量检查399
十、容器具表面洗涤剂残留检查399
十一、内包装材料表面的微粒子数量确认399
十二、内包装材料的卫生检查试验399
十三、冻干产品灌装后输送至冻干机的过程确认399
十四、无菌/洁净室内环境验证399
第四节冻干药品无菌制造系统的性能试验407
一、药品的冷冻干燥工艺验证407
二、培养基无菌灌装模拟试验416
第八章生产中常见问题及解决措施421
第一节药品的生产工艺421
第二节冻干设备与公用工程常见问题429
一、冻干机429
二、空气净化系统439
三、压缩空气系统含油量的检测442
第三节冻干药品生产线设计部分常见问题443
一、冻干生产线与其他无菌制剂生产线共用生产场地和设施的问题443
二、无菌制造系统设计中应注意的问题450
参考文献452 |
| 本书可供从事冻干药品的制造、管理、设计、工程等相关工作的技术人员参考，也可供制药工程专业的学生和有志于从事冻干工程事业的读者参考。 | |
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