| 药物生物利用度的研究是新药发现和新剂型开发中的关键研究之一。本书归纳了现有关于药物口服吸收和生物利用度预测、研究的方案与手段。本书不仅可协助新药开发人员优选可用于临床的候选化合物，指导药剂学研究人员开发新剂型，而且对从事药物相互作用研究的人员也同样有益。 |
生物药剂学和药物动力学在过去十多年来随着分子生物学的发展取得了突飞猛进的发展。药物发现阶段的药物动力学筛选方法是其显著进步之一。
本书涵盖了药物的理化性质、溶解度的测定和预测；药物透过生物膜的渗透性和药物口服吸收的试验研究；有关载体蛋白、肠壁代谢以及它们对吸收过程的影响等方面的研究进展；计算方法和模型在渗透性、吸收和生物利用度预测方面的应用及许多药物开发中遇到的问题。
随着我国医药工业的发展和创新意识的不断增强，在创新药物研究中遇到的问题也不断突出。许多人对创新药物研究的早期阶段药物动力学的作用还没有足够的认识。对于药剂学工作者来说，本书对选择合理的给药途径和剂型开发是非常有帮助的。本书对于药物相互作用的研究也是必不可少的一部参考书。
由于原著中索引里的词在书中多次出现或者索引引用较长的句子和段落对于中文来说在索引中编排有一定的困难，本书在翻译过程中对索引作了一定的删减。
感谢沈阳药科大学郑俊民教授对本书翻译工作的关怀与支持。感谢化学工业出版社有关编辑的工作热情及他们对本书付出的辛勤劳动。
本书的译者大部分是沈阳药科大学的教师，本书的主译之一钟大放教授已经到中国科学院上海药物研究所任职。钟大放教授、山西医科大学的张淑秋教授、大连医科大学的刘克辛教授和国家药品监督局药品审评中心的赵明老师的参与，为本书增色不少。译者们认真负责的精神使本书得以完成。参加本书翻译的研究生有：于华玲、王丹、杨洪梅、孟芳、黄佳、张鹏、关心、靳凤丹、宋波、袁悦、任爽、戴晓健、曹雪琴、李明慧、段小涛、杨艳、方金玲、毛晶晶、孙勇兵、高坤、孙镭芹、张婷婷、刘宇、殷丽丽、张丹。
由于译者的水平有限，在翻译过程中难免会出现错误，诚恳希望国内外专家不吝指正。
何仲贵2006年1月于沈阳
英文版前言
本书旨在把目前应用在人体内关于药物口服吸收与生物利用度研究和预测的方案以及手段组织起来。在理想状态下，这些预测模型可以应用于从化合物的设计至临床候选药物筛选的整个药物寻找的过程。本书对口服药物的体内转运过程也进行了深入的探讨。
本书共分为5部分。第1部分介绍了生物膜渗透性和药物口服吸收的试验研究。第2部分详细讨论了溶解度的测定和预测，这将是药物口服吸收过程的决定性因素之一。第3部分介绍了有关载体蛋白、肠壁代谢以及它们对吸收过程的影响等方面的研究进展。第4部分介绍了计算方法(in silico)和模型在渗透性、吸收和生物利用度预测方面的应用。本书的最后一部分强调了许多药物开发中遇到的问题，这些问题对口服药物制剂的给药系统有着重要的影响。
总之，预测药物口服吸收方面的进展是基于我们对药物在胃肠道上皮细胞转运过程的更好理解。药物主要理化性质以及肠壁上主要的载体蛋白和代谢酶的确定，使得能够合理、精确评估口服药物在人体内吸收情况的新的体内、体外筛选方法取得了进展。虽然生物利用度的预测极具挑战性，但是近年来，通过几种体外测定方法的结合应用以及计算预测方法的发展，这方面已经取得了很有前景的进展。在许多情况下，这些方法的有效性和准确性研究已经深入到了一定程度，但是为了增强这些不同方法在这一领域的应用，还需要深入研究其作用机制。
我们非常感激本书的编写人员。本书由含有他们深刻见解的章节构成。一些部分在最后一刻才准备加进本书，但是它们仍在截止期限之前完成了，这对编者而言是一种欣慰。最后，我们感谢Frank Weinreich给予我们不断的鼓励以及一点点压力，是这些鼓励和压力使得本书及时出版。
Han van de Waterbeemd
Hans Lennerns
Per Artursson
原著作者名单 |
第1部分膜渗透和口服吸收的研究
第1章用于药物吸收的物理化学方法
（钟大放译）1
11引言3
12类药性3
13溶出度和溶解度4
14解离度（pKa）5
15亲脂性6
16分子大小和形状6
17氢键7
18两亲性7
19通透性8
参考文献10
第2章lgD和pKa的高通量测定
（钟大放译）17
21引言18
22离子化和亲脂性的关系19
23lgD的测量20
24pKa的测量26
25关于高通量分析化学的一些
想法31
致谢31
参考文献32
第3章通透性的高通量测定方法
（钟大放译）36
31引言37
32人造膜通透性测定中的历史性
发展37
33理想的体外人造膜通透性模型40
34PAMPA的新方向43
致谢54
参考文献55
第4章用Caco2细胞模型和新兴的
方法预测药物在肠内转运：
概述（孙英华何仲贵译）58
41引言59
42使用Caco2细胞株模型的
研究59
43Caco2细胞模型在预测肠内药物
转运的局限性61
44结论65
致谢65
参考文献66
第5章药物研发中的细胞培养：工业
前景（孙英华何仲贵译）74
51引言75
52在药物开发不同阶段的渗透性
筛选76
53评价肠黏膜渗透性的细胞培养77
54对肠透过性的筛选80
55细胞模型在转运机制研究方面
的应用88
56结论94
参考文献94
第6章利用动物测定吸收和生物利
用度（钟大放译）107
61引言108
62关于吸收和生物利用度110
63动物种类的选择111
64方法112
65体内测定生物利用度的方法114
66吸入给药116
67动物模型的相关适用性116
68预测人用剂量117
69结论119
参考文献120
第7章人胃肠道的体内通透性
研究（钟大放译）125
71引言126
72人经口服给药后肠道吸收（fa）、
系统前代谢（EG和EH）以及
绝对生物利用度（F）的药物
动力学定义128
73体肠灌流技术的方法学特征128
74细胞间被动扩散132
75跨细胞被动扩散133
76转运蛋白介导的肠道吸收135
77空肠转运和代谢138
78药物在不同部位转运和代谢的
差异142
79结论143
参考文献143第2部分药物的溶出和溶解性
第8章药物在胃肠道的溶出和吸收（张向荣赵明译）
152
81溶出153
82吸收模型156
83胃肠道的影响因素158
84增溶和溶出161
参考文献164
第9章在药物发现、化学合成和分析
目的改变条件下的水溶性
（钟大放译）169
91引言170
92化合物的合成170
93化合物的物理形态170
94化合物的分散171
95化合物的物理形态:Ostwald′s
阶段规则171
96多晶型和水溶性171
97溶解度、效力和渗透性之间的
关系174
98口服活性化合物的可接受水
溶性174
99溶解度的实际应用：开发与发现
阶段175
910药物发现早期未定性的固体
化合物178
911药物发现早期阶段中溶于DMSO
的固体179
参考文献180
第10章结晶性药物水溶性的影响
因素（钟大放译）181
101引言182
102结晶性182
103溶解度数据组182
104MLR分析183
105Absolv方法183
106PLS方法185
107讨论186
致谢186
参考文献186第3部分转运蛋白和代谢在口服吸收中的作用
第11章胃肠道内药物转运蛋白
（孙进何仲贵译）189
111引言191
112肠道转运蛋白194
113总结208
参考文献209
第12章肝脏转运
（孙进何仲贵译）229
121引言230
122肝的摄取230
123胆汁排泄233
124个体间转运蛋白活性的差异237
125药物相互作用238
126结论239
参考文献239
第13章肠壁代谢对药物生物利用度
中的重要性（钟大放译）249
131引言250
132人体胃肠道250
133酶在肠壁上的表达251
134口服吸收的非代谢障碍254
135结论258
参考文献258
第14章修饰细胞系
（钟大放刘克辛译）263
141引言264
142细胞/载体系统264
143专一性代谢酶的表达266
144转运蛋白的表达267
参考文献269第4部分用于药物吸收和生物利用度的计算方法
第15章肠道吸收：极性表面积的
作用（张向荣赵明译）272
151引言273
152药物通过小肠上皮细胞的
转运274
153被动膜渗透性和极性表面积275
154分子表面积参数的形成276
155极性表面积及其在药物发现中
应用276
156分割总表面积及其在药物发现
过程的潜在应用277
157前景预测和结论279
致谢280
参考文献280
第16章计算分子性质和多元统计分析
预测吸收
（张向荣赵明译）285
161引言286
162影响吸收的因素286
163数据集287
164吸收计算模型312
165统计学方法319
参考文献322
第17章VolSurf:一种预测药物ADME
性质的工具（张淑秋译）325
171引言326
172分子描述参数326
173实例：结构处置之间的
关系328
174结论334
软件334
致谢335
参考文献335
第18章吸收、代谢及生物利用度的
模拟（张淑秋译）336
181引言：口服吸收有关的模拟
研究337
182背景337
183基于规则的计算警戒法在早期
研究中的应用338
184早期发现过程中的机理模拟
（ACAT模型）344
185生物利用度的机理模拟（药物
开发）349
186结论350
参考文献351
第19章生物利用度的预测
（张淑秋译）355
191引言356
192口服生物利用度的定义356
193用in silico模型估计人体口服
生物利用度358
194用体外模型预测人和其他物种
的口服生物利用度362
195用体内方法根据动物药物动
力学研究估计人体口服生物
利用度364
196优化口服生物利用度需考虑的
因素364
参考文献365
第20章P糖蛋白的结构活性关系
（张淑秋赵明译）367
201引言368
202脂质结合对SAR的作用369
203对药效团的研究372
204SAR指导下的试验结果377
205Pgp调节或抑制作用381
参考文献384第5部分药物开发的有关问题
第21章生物药剂学分类系统在目前与
将来的应用（钟大放译）391
211引言392
212吸收及口服药物生物利用度的
定义394
213溶出度和溶解度394
214肠有效通透系数398
215肠腔内的降解及结合401
216生物药剂学分类系统402
217结论411
声明411
参考文献411
第22章前体药物（钟大放译）417
221引言418
222前体药物设计419
223肽类前体药物和环肽前体药物
的概念420
224针对PepT1介导吸收设计前体
药物420
225定位活化423
226结论423
参考文献424
第23章现代药物传送方法：口服给药
的生理学因素
（张淑秋译）429
231引言430
232靶组织430
233胃肠道上部：口腔和食道431
234胃肠道中部：胃和小肠432
235胃肠道的下部：结肠436
236病理生理学因素对转运的
影响438
237病理生理学因素对渗透性
影响440
238pH441
239结论441
参考文献441
索引446 |
| 本书不仅可协助新药开发人员优选可用于临床的候选化合物，指导药剂学研究人员开发新剂型，而且对从事药物相互作用研究的人员也同样有益。 | |
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