应用生物药剂学与药物动力学（原著第五版）

1生物药剂学和药物动力学导论1

11生物药剂学1

12药物动力学2

13临床药动学2

14药效学3

15毒物动力学和临床毒理学3

16药物浓度的测定4

161生物样本的取样4

162血液、血浆或血清中的药浓度4

163血浆水平时间曲线4

164组织中的药物浓度5

165尿液和粪便中的药物浓度5

166唾液中的药物浓度5

167法医学的药物测量5

168测量血药浓度的重要性6

17基础药动学和药动学模型6

171隔室模型8

172乳突模型8

173链式模型9

174生理药动学模型（血流模型）9

常见问题11

习题11

参考文献12

文献目录12

2药动学中的数学基础14

21数学自测题14

22计算与计算器、计算机的使用15

221近似值15

222计算器15

223指数和对数15

224电子数据表程序的应用18

23微积分19

231微分19

232积分19

24作图21

241曲线拟合21

242斜率的确定22

25药动学中的单位25

26测定及有效数字的使用27

27表示血药浓度的单位27

28统计27

29反应的速度和级29

291速度29

292速度常数30

293零级反应30

294一级反应31

295半衰期31

常见问题32

习题33

参考文献34

文献目录34

3一室开放模型：快速静注给药35

31消除速度常数36

32表观分布容积36

321表观分布容积的计算37

322表观分布容积的重要性38

33清除率39

331一室模型的药物清除率39

332用CL和VD表述的一室模型方程41

333药物消除组织的清除率42

34用尿排泄数据计算k43

341速度法与Sigmaminus法的比较45

35临床应用45

351在获取有效尿排泄数据中的问题46

常见问题47

习题47

参考文献48

文献目录48

4多室模型：快速静注给药49

41二室开放模型50

411残数法53

412二室模型药物地高辛在正常患者和肾损伤患者体内血浆和组织药物水平的

模拟54

413表观分布容积56

414分布容积的意义60

415组织隔室中的药物60

416药物清除率61

417消除速度常数62

42三室开放模型62

43隔室模型的确定64

常见问题67

习题67

参考文献69

文献目录69

5静脉输液71

51一室模型药物71

511稳态血药浓度（CSS）和达稳时间72

52参照患者消除半衰期的输液方式74

53负荷剂量加静脉输液：一室模型76

54由输液数据估算药物的清除率和VD80

55二室模型药物的静脉输液80

56负荷剂量加静脉输液：二室模型81

561二室模型的稳态表观分布容积81

常见问题83

习题83

参考文献85

文献目录85

6药物的消除与清除86

61药物的消除86

62肾脏86

621解剖学因素87

622血液供应87

623肾血流的调节88

624肾小球滤过与尿的形成88

63药物的肾排泄89

64药物清除92

65清除模型93

651生理/器官清除率94

652非模型方法94

66肾清除率95

661药物排泄方法的比较96

67肾清除率的计算98

671图解法98

672非模型方法99

673多室模型中清除率的计算100

674药物排泄分数101

675蛋白结合药物102

68清除率与消除半衰期、分布容积的关系102

681静脉输液后药物的总清除率103

常见问题103

习题103

参考文献105

文献目录105

7口服吸收的药动学106

71药物吸收的药动学106

72零级吸收模型107

73一级吸收模型107

74由口服吸收数据计算吸收速度常数110

741残数法110

742滞后时间111

743ka和k的误换112

744用未吸收药物分数对时间作图计算ka（WagnerNelson法）112

745从尿数据估算ka115

746ka和k对Cmax、tmax和AUC的影响116

747从二室口服吸收数据计算ka（LooRiegelman方法）116

748累积的相对吸收分数118

75吸收速度常数的意义119

常见问题120

习题120

参考文献121

参考书目121

8多次给药122

81药物累积122

82多次静脉注射126

821错过给药的问题129

822多次给药中的提前或者滞后给药130

83间歇静脉输液130

831一次或者多次恒速输液给药：多次静脉输液的叠加131

84预测临床使用氨基糖苷类抗生素的k和ＶD值133

85多次口服给药133

86负荷剂量135

87多次给药中生物利用度和生物等效性的测定137

88生物等效性研究137

89剂量给药方案139

常见问题141

习题142

参考文献142

文献目录143

9非线性药动学144

91可饱和酶的消除过程146

92容量限制药动学的药物消除：一室模型，快速静脉注射148

921KM和Vmax的计算150

922患者KM和Vmax的计算152

923KM和Vmax的直接计算法154

924KM和Vmax的解释154

925消除半衰期对剂量的依从性155

926清除率对剂量的依从性155

93药物按一室模型分布并按非线性药动学消除的方程157

931混合的药物消除157

932零级输入与消除157

933一级吸收与非线性消除157

94时间药动学和时间依从药动学158

941昼夜生理节律对药效的影响158

942非线性药动学的临床效应和毒性159

95非线性药动学药物的生物利用度159

96药物蛋白结合的非线性药动学160

961一室模型的蛋白结合药物160

常见问题161

习题162

参考文献163

文献目录163

10药物的生理分布和蛋白结合165

101分布的生理因素165

1011扩散和静压作用166

1012分布半衰期、血流和器官的药物摄取167

1013药物的累积169

1014细胞和毛细血管膜的通透性170

102表观分布容积171

1021计算分布容积中考虑的问题：模拟例171

1022复杂的生物系统和VD174

1023分布的表观容积175

103药物的蛋白结合176

1031蛋白结合对表观分布容积的影响178

1032血浆蛋白变化的影响举例179

104血浆药物蛋白结合对分布及消除的影响182

1041VD和药物消除半衰期的关系183

1042清除率183

1043蛋白结合药物的消除：限制性和非限制性消除184

105蛋白结合的决定因素184

106蛋白结合的动力学185

107用图解法求结合常数和结合部位数目186

1071体外法（蛋白浓度已知）186

1072体内法（蛋白浓度未知）187

1073药物蛋白结合中蛋白浓度和药物浓度的关系189

108药物蛋白结合的临床意义190

1081置换的影响192

1082药物分布与药效学193

1083蛋白结合和药物显现195

1084临床举例196

109药物分布的模型197

1091动脉和静脉中药物浓度的差异197

常见问题198

习题198

参考文献199

文献目录200

11药物的肝消除202

111给药途径和肝外药物代谢202

1111一级消除202

1112原形药物排泄分数（fe）和药物代谢分数（1-fe）203

112肝清除率204

1121肝外代谢204

113酶的动力学205

1131酶抑制的动力学207

1132一室模型药物的代谢物药动学208

1133二室模型药物的代谢物药动学209

114肝脏的解剖学和生理学210

115药物生物转化中的肝酶213

1151混合功能的氧化酶213

116药物的生物转化反应214

117药物生物转化的途径215

1171Ⅰ相反应215

1172轭合（Ⅱ相）反应216

1173对映异构体的代谢218

1174区域选择性218

1175肝生物转化酶的种属差异219

1176生物转化酶的变化219

1177细胞色素P450（CYP）同功酶的遗传变异220

1178药物代谢中的药物相互作用221

118首过效应223

1181首过效应的证据223

1182肝提取率223

1183绝对生物利用度和肝提取的关系224

1184肝代谢及血流变化对生物利用度减小的估算224

1185血流、内在清除率和肝清除率之间的关系227

119蛋白结合药物的肝清除：结合的限制和非限制清除228

1191静注或口服给药后变化的内在清除率和血流对肝提取率及消除半衰期

的影响229

1110药物的胆汁排泄232

11101胆汁清除率的估算233

11102肝肠循环234

11103胆汁排泄的重要性234

常见问题234

习题235

参考文献236

文献目录238

12遗传药理学240

121多态性例子241

122药物基因组学243

123由于遗传差异产生的药物不良反应244

124药物代谢的遗传多态性：细胞色素P450同功酶245

1241CYP2D6245

1242CYP1A2246

1243CYP2C9246

1244CYP2C19246

125药物转运中的遗传多态性：P糖蛋白和多药耐药性247

126药物靶的遗传多态性247

127药动学/药效学(PK/PD)因素和遗传药理学/药物基因组学(PGt/PGx)248

常见问题249

参考文献250

文献目录251

13影响药物吸收的生理因素252

131给药途径252

132细胞膜的构造253

133药物跨越细胞膜的方式255

1331被动扩散255

1332载体介导转运258

1333囊泡转运259

1334膜孔（对流）转运259

1335离子对的生成260

134口服药物吸收260

1341解剖和生理因素260

1342胃肠道内的药物吸收262

135药物吸收影响因素的研究方法270

1351γ射线闪烁显像技术研究药物释放部位270

1352研究胃及胃肠道通过时间对药物吸收的影响的标记物270

1353远程药物传输装置270

1354渗透泵系统271

1355体内胃肠道灌注法研究271

1356小肠对药物的渗透性271

136疾病状态对药物吸收的影响273

1361影响其他药物吸收的药物274

1362干扰药物吸收的营养物274

137其他给药途径274

1371鼻腔药物的传输275

1372吸入药物的传输275

1373外用和经皮药物传输275

常见问题276

习题276

参考文献276

文献目录278

14药品设计中的生物药剂学因素279

141药物吸收中的限速步骤280

142影响药物生物利用度的药剂学因素280

1421崩解281

1422溶解和溶解度281

143药物的物理化学性质282

1431溶解度、pH值和药物的吸收282

1432稳定性、pH值和药物的吸收282

1433粒径大小与药物吸收283

1434多态性、溶剂化物和药物的吸收283

144制剂因素影响药物的溶解284

145溶解与药物的溶出测试286

1451溶解条件286

146溶解方法概要288

1461转篮法（仪器1）289

1462桨法（仪器2）289

1463摆动圆柱法（仪器3）290

1464流室法（仪器4）290

1465盘上桨法（仪器5）290

1466圆柱体法（仪器6）290

1467摆动圆盘法（仪器7）290

1468肠溶药品的测试方法290

147溶解要求汇集291

148溶解测试的其他方法291

1481转瓶法291

1482内在溶解法291

1483蠕动法292

1484扩散室292

149溶解测试中的变量控制问题292

1410体外体内关联293

14101药物的生物药剂学分类系统293

14102溶解速度对吸收速度294

14103药物溶解百分数对药物吸收百分数294

14104最高血浆浓度对体外药物溶解百分数294

14105血浆药物浓度对药物溶解百分数295

14106体外溶解与体内吸收不相关295

1411生物药剂学因素296

1412药效学因素297

1413药物因素297

1414药品因素297

14141药动学297

14142药物的生物利用度297

14143剂量因素298

14144给药频率298

1415患者因素298

1416给药途径298

14161口服药品299

14162脂溶性药物的吸收299

14163胃肠道的副作用300

14164口腔及舌下片300

14165经鼻给药的药品301

14166结肠药物传输301

14167直肠及阴道的药物传输301

14168非胃肠道给药的药品302

14169吸入药品303

141610经皮药品303

141611放大和核准后变更（SUPAC）304

常见问题305

习题305

参考文献305

文献目录306

15生物利用度和生物等效308

151定义308

152研究生物利用度的目的310

153相对和绝对生物利用度311

1531相对利用度311

1532绝对利用度311

154确定生物利用度的方法312

1541血浆药物浓度313

1542尿数据314

1543急性药效作用315

1544临床观察315

1545体外研究316

155生物等效研究316

1551确定生物利用度的基础316

1552药品的生物利用度和生物等效一般问题317

156生物等效研究的设计和评价317

1561设计317

1562分析方法318

1563参照标准319

1564缓释制剂319

1565复方药品319

157试验设计319

1571禁食试验320

1572食物介入试验320

1573多剂量（稳态）研究320

1574交叉设计320

1575重复交叉设计322

158数据的处理322

1581分析方法322

1582数据的药代动力学评价322

1583数据的统计学评价322

159生物等效案例323

1510研究提交书和药品的审查程序325

15101体内生物等效研究的弃权声明书327

15102溶出性质的比较328

1511生物药剂学分类系统（BCS）328

15111溶解度329

15112渗透性329

15113溶出329

15114生物利用度或生物等效性显著的药物330

1512一般生物药物330

1513生物等效研究的临床意义331

1514生物利用度和生物等效研究中的特定关系332

1515普通替代品333

15151治疗等效评价认证的药品（橙皮书）333

常见问题334

习题335

参考文献338

文献目录339

16药品质量与生物药剂学对临床疗效的影响340

161药品的风险340

1611药品质量341

1612药品生产质量规范341

1613生产指导341

1614质量标准342

162风险管理342

1621可调的和科学的考虑342

1622药物生产要求342

1623加工过程认证343

1624药物召回和撤销343

163扩大及核准后变更(SUPAC)344

1631对变化所致影响的评估344

1632等同性345

1633关键生产变量345

1634不良反应345

1635活性物获批后的变更（BACPAC）345

164产品质量问题346

165售后监督348

常见问题348

习题348

参考文献348

17调节释放药品349

171调节释放口服剂型的示例350

172生物药剂学因素352

1721胃352

1722小肠和传输时间352

1723大肠353

173剂型选择353

174缓释产品的优缺点354

175缓释剂型的药动学354

176缓释产品的药动学模型356

177缓释产品的类型358

1771骨架中药物的释放359

1772树脂类型的骨架片360

1773聚合骨架片360

1774颗粒型缓释产品361

1775长效片剂362

1776离子交换产品362

1777核心片363

1778微囊化药物363

1779渗透性缓释产品363

17710经皮药物传输系统365

17711结合产品367

17712植入剂和嵌入剂368

178调节释放药品评价的考虑因素368

1781药效学和安全性考虑因素368

179调节释放药品的评价369

1791溶解研究369

1792体外体内相互关系370

1793药动学研究370

1710体内生物利用度数据的评价371

17101药物动力学曲线372

17102稳态血药浓度372

17103药物吸收速度372

17104占据时间372

17105生物等效性研究373

17106统计评价373

常见问题373

习题373

参考文献374

文献目录374

18靶向给药系统和生物技术产品376

181生物技术376

1811蛋白质类药物376

1812单克隆抗体379

1813基因治疗382

1814反义药物383

182药物载体和靶向383

1821蛋白质类药物的剂型和输送383

1822聚合物载体和共聚物384

1823白蛋白385

1824脂蛋白385

1825脂质体386

183靶向药物传输387

1831靶向药物传输要考虑的事项387

1832靶387

1833位点特异性载体388

1834药物388

1835靶向制剂388

1836口服免疫388

184生物药物的药动学389

185生物技术获得的药品的生物等效性390

常见问题390

习题390

参考文献391

文献目录391

19药动学与药效学之间的关系393

191药效学和药动学393

192剂量与药理效应的关系394

193单次快速静注剂量和作用持续时间的关系（teff）396

194剂量和消除半衰期对于作用持续时间的影响397

195消除半衰期对于作用持续时间的影响397

196药物吸收速度和药效400

1961平衡药物半衰期401

1962药物的滥用潜力401

197药物耐受性和身体依赖性401

198过敏性和不良反应402

199药物分布和药理反应402

1991药物受体理论与药理效应和剂量的关联403

1910药效学模型405

19101最大效应（Emax）模型406

19102S形Emax模型407

19103带效应室的药动药效模型408

19104具效应室的药效学模型409

19105药理反应的滞后现象409

19106体外滞后药效学效应的模拟412

常见问题414

习题414

参考文献415

文献目录416

20药动学的临床应用417

201给药方案的个体化417

202治疗药物的监测418

2021药物选择419

2022剂量给药方案的设计419

2023药物动力学性质420

2024药物剂型（药品）420

2025患者的顺应性420

2026患者反应的评价420

2027血药浓度的测定420

2028药物分析421

2029剂量调整423

20210血药浓度监测423

20211附加指导424

203剂量给药方案设计424

2031个体化给药方案424

2032以人群均值为依据的剂量给药方案424

2033以部分药动学参数为根据的剂量给药方案425

2034经验性剂量给药方案425

204将静脉输注改为口服给药425

2041方法1425

2042方法2426

205剂量的确定426

206改变剂量和给药间隔对C∞max、C∞min和C∞av的影响427

207给药次数的确定428

208剂量和给药间隔的确定429

209设计给药方案的计算图和表格430

2010给药途径的确定430

2011婴儿和儿童的给药431

2012老年人给药433

20121随年龄增长肾功能的改变435

2013肥胖患者的给药436

2014药物相互作用的药物动力学437

2015药物相互作用的抑制440

2016尿排泄的抑制441

2017药物代谢的诱导441

2018尿的pH值改变引起的肾重吸收变化441

2019药物吸收的抑制442

2020食物对药物处置的影响442

20201饮食氨茶碱的相互作用442

20202葡萄柚药物相互作用442

2021不良的病毒药物相互作用443

2022群体药动学443

20221贝叶斯理论（Bayesian theory）概述443

20222适应法和反馈给药法445

20223贝叶斯估计量446

20224贝叶斯法、最小平方和法、稳态法、邱氏法的比较447

20225群体药物动力学数据的分析448

20226模型选择标准451

20227涉及诊断测试的决策分析452

2023局部药动学453

常见问题454

习题454

参考文献456

文献目录458

21肝肾疾病时的剂量调节460

211肾脏损伤460

212药动学方面的因素460

213肾脏疾病时药物剂量调节的主要途径461

2131基于药物清除率的剂量调节462

2132基于固定清除率改变的剂量调节462

214肾小球滤过率的测定463

215血清肌酸酐浓度和肌酸酐清除率464

2151由血清肌酐浓度计算肌酐清除率465

216尿毒症患者的剂量调节468

2161尿毒症患者剂量调节的基础468

2162列线图468

2163原形药物排泄分数法471

2164尿毒症患者剂量调节的多种方法的比较475

2165总清除率法476

2166瓦格纳法477

217药物的体外去除478

2171透析478

2172血液灌注482

2173血液过滤483

218肝脏疾病对药物动力学的影响484

2181肝脏疾病时的剂量调节484

2182药物代谢分数485

2183活性药物与代谢产物486

2184肝血流与固有清除率486

2185病生理评估486

2186激素的影响487

2187肝功能检测及肝脏代谢标记物488

常见问题489

习题489

参考文献490

文献目录491

22生理药物动力学模型、平均滞留时间和统计矩理论493

221生理药动学模型494

2211涉及蛋白质结合的生理药动学模型496

2212血流限制型模型与扩散限制型模型497

2213生理药物动力学模型的应用与限制497

2214种间类推498

2215生理方法与隔室方法501

222平均滞留时间502

2221静脉注射剂量的平均滞留时间503

223统计矩理论506

2231伴有中央隔室消除的多室模型MRT510

2232MRT的模型独立性和模型依赖性513

2233平均吸收时间（MAT）和平均溶出时间（MDT）515

224药动学模型的选择516

常见问题518

习题518

参考文献519

文献目录520

附录A相关统计学知识521

A1概率521

A2机率522

A3试验设计和数据收集523

A4数据的分析及解释524

A5描述术语525

A6正态分布525

A7置信区间527

A8统计分布和应用528

A9假设检验530

A10方差分析（单边）531

A11能力检验532

A12生物等效性研究533

A13药动学模型533

参考文献533

附录B计算机在药物动力学中的应用534

B1药物动力学软件534

B11将药物浓度时间曲线的数据与相关的药动学模型拟合，并选择一个最佳

描述统计数据的模型534

B12将数据与使用者定义的药动学或药效学模型拟合535

B13模拟535

B14试验设计535

B15临床药动学的应用535

B16计算机教学程序535

B2软件包的应用535

B3药动学软件536

B4常用程序536

B41PCNonlin536

B42WinNonlin536

B43SAS537

B44RSTRIP537

B45Scientist for Windows537

B46PKAnalyst for Windows537

B47DIFFEQ and DIFFEQ Pharmacokinetics Library538

B48PSTAT538

B49STELLA538

B410NONMEM538

B411MKMODEL539

B412ADAPT Ⅱ539

B413USC*PACK PC PROGRAMS539

B414SPlus540

B415MathCAD540

B416Cyber Patient540

B417GastroPLUS540

B418Instructional Programs(教育程序)540

B5其他药动学程序540

B6电子制表软件541

参考文献547

文献目录547

附录C常见问题和习题解答548

附录D人与动物研究的指导准则584

D1涉及以人为对象的医学研究的道德准则584

D2照料和使用动物的指导原则585

D3赫尔辛基宣言世界医学协会赫尔辛基宣言586

附录E常用药物与药动学参数589

中文索引594

英文索引605

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